中概股：生物制药公司—百济神州 Beigene Ltd.(BGNE)

百济神州，Beigene Ltd.(NASDAQ:BGNE、港交所:6160)成立于2010年10月28日，注册于开曼群岛，全职雇员8300人，是一家致力于研究和开发全球领先靶向及免疫抗肿瘤药物的新药研发公司，目前研发项目已经进入到临床开发阶段。

百济神州Beigene(BGNE)美股百科

2016年2月2日，百济神州(BeiGene)登陆美国纳斯达克，成为2016年第一家赴美IPO的中国公司，也是2016年美国IPO第一单。美国股市2016年开年经历股指波动，百济神州在发行首日收盘价为28.32美元，较发行价24美元上涨18%。

此前，百济神州曾于2014年11月和2015年5月进行了两次股权融资，分别获得7500万美元和9700万美元的资金。招股书中显示百济神州上市前已经聚集了如Baker Bros.Advisors、高瓴资本、中信产业基金等国内外顶尖的投资机构。

研发平台

百济神州的研发策略基于一个新型转化医学平台，该平台将整合公司特有的临床活检样本和强大的肿瘤生物学研发能力，以实现：

• 更好地理解、定义和识别特定患者人群及各种癌症的特定适应症；
• 找到同类药物的优势和局限性；
• 开发出能够应克服耐药性的候选药物；
• 开发出同类最佳的药物；
• 开发出同类最佳的药物组合和疗法

研发管线

百济神州有十余个新型靶向及免疫抗肿瘤新药处于不同研发阶段，包括:

• 第二代B-RAF 和 EGFR双重抑制剂
• 高选择性的强效的PARP抑制剂
• 具有同类最佳潜力的高选择性的BTK抑制剂
• 高活性的PD-1单克隆抗体

其中前两个项目已经开始与默克雪兰诺合作全球开发。

百济神州Beigene(BGNE)产品研发：

百济神州产品线

• Beigene的抗肿瘤候选新药已有四个进入临床试验阶段，而这其中每种均有潜力成为同领域首创或最佳的抗癌药物。包括联合用药研究在内，总计有980名患者及健康受试者（截止到2016年11月7日）使用了这四种新药
• 四个在研新药都进入了全球及中国临床试验阶段
• 最靠前的新药在全球和中国范围内都进入了关键性研究阶段
• 四个在研新药都进入了中国临床试验阶段
• 最靠前的新药在中国进入了关键性研究阶段

一、BGB-3111：用于治疗B-细胞恶性肿瘤的小分子BTK抑制剂

BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子BTK抑制剂（Bruton酪氨酸激酶抑制剂），Beigene正将该产品作为单一制剂和组合疗法药物开发，治疗各种淋巴瘤（最常见的血液肿瘤类型）。BGB-3111可阻断相关信号传递，从而抑制恶性增殖B细胞的生长并杀死肿瘤细胞。

根据Beigene的临床前和临床数据，BGB-3111与ibrutinib可能存在以下差异：

• 更好的安全性和耐受性——根据Beigene的临床前研究，BGB-3111在抑制BTK方面比ibrutinib更具选择性；对于其他激酶——EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC——的靶抑制方面脱靶现象较少，Beigene认为这与ibrutinib药毒性有关。Beigene的临床生化和细胞实验结果表明，BGB-3111与ibrutinib对BTK具有类似的效力。然而，在对其他激酶靶标治疗方面，BGB-3111没有ibrutinib活跃，因为抑制减半酶活性（或IC50）需求剂量较高对其产生了影响。BGB-3111与ibrutinib相比，在抑制其他靶标方面，2-70倍浓度的BGB-3111才能达到1倍ibrutinib所产生的作用。因此，BGB-3111潜在药毒性较低。公司已完成的剂量递增试验数据表明，BGB-3111接触水平比ibrutinib的批准剂量高约7倍。

• 更持久的疾病源抑制效力——在Beigene的临床前研究中，BGB-3111显示出了良好的药代动力学特性。正如临床表现的，在抑制靶器官方面，相对高水平的BGB-3111可能转化成一种更为全面和可持续的抑制，即比ibrutinib更好的响应效果。在剂量递增研究过程中，ibrutinib表现出了外周血单个核细胞（PBMCs）的BTK存留的剂量依赖性。然而，即使以420 mg的批准剂量治疗慢性淋巴细胞白血病，ibrutinib在相当比例的患者中也没有实现全面或持续的外周血单个核细胞靶标结合度。此外，BGB-3111良好的安全性可以允许更高的剂量和更频繁的给药，这可能会产生更持久的靶标抑制——这一点正处于临床验证阶段。两种药使用各自的临床相关剂量进行小鼠体内实验时（ibrutinib每天一次，50 mg/kg；BGB-3111每天两次，每次50 mg/kg），虽然二者在血液中的BTK结合度相似，BGB-3111在脾脏中显示出比ibrutinib更持久的BTK结合。

• 较好的口服生物利用度——临床前动物研究显示，BGB-3111的口服生物利用度是25%–47%。Beigene的剂量递增试验产生的人体数据显示，和ibrutinib的已有数据相比，BGB-3111具有更好的口服生物利用度。Beigene的临床药代动力学数据显示，剂量依赖性大幅上升。BGB-3111每日一次给药80 mg相当于ibrutinib每日一次给药560 mg。此外，40 mg的BGB-3111游离药物浓度相当于560 mg的ibrutinib游离药物浓度。最后，药代动力学数据表明，BGB-3111在不同用药个体间的药物暴露量差异似乎比ibrutinib低很多。

• 与ADCC依赖抗体的结合性更好——Beigene的临床前数据表明，在生化和细胞模型中，BGB-3111抑制ITK的脱靶现象比ibrutinib少。在以细胞为基础的研究中，BGB-3111对利妥昔单抗诱导ADCC的抑制作用比ibrutinib更为局限。Beigene的人源性细胞淋巴瘤移植瘤模型的数据显示，和ibrutinib单药治疗效果相比，利妥昔单抗与ibrutinib的组合并不能改善肿瘤活性。然而，与利妥昔单抗和BGB-3111各自单独用药的效果相比，二者的组合表现出了更优秀的抗肿瘤活性。Beigene认为，当BGB-3111与利妥昔单抗或其他ADCC依赖型抗体疗法联合时，会在病人体内产生更好的活性。

二、BGB-A317：针对PD-1的免疫检查点抑制剂

BGB-A317是具有发展潜力的新一类肿瘤免疫单克隆抗体药物，即免疫检查点抑制剂。它能够与T细胞表面阻碍免疫激活的重要受体PD-1结合，抑制PD-1，并清除癌细胞激活免疫系统的阻碍因素，从而恢复T细胞的肿瘤杀伤能力。

Beigene认为，BGB-A317 与目前获批的 PD-1 抗体不同，通过生物工程技术，Beigene去除了BGB-A317和 Fc g受体 I的结合能力，而公司认为这一设计很可能使其药效更加显著。此外，BGB-A317还具有对PD-1的高亲和力和优越的靶标专一性。

三、BGB-290：具有独特性质的PARP1和PARP2抑制剂

BGB-290是一种针对PARP的强效高选择性抑制剂，具有良好的药物代谢和药代动力学特性。BGB-290已在生化试验中显示出了良好的PARP1和PARP2选择性，跟其他奥拉帕尼之类的PARP抑制剂相比，BGB-290显示出了在细胞增殖方面的改进特异性。增强的选择性可能比现有的PARP抑制剂具有更好的安全性和耐受性。Beigene相信，良好的安全性和耐受性非常有利于BGB-290与免疫检查点抑制剂或化疗药物的联合使用。BGB-290在选择性、DNA捕获活性、口服生物利用度和血脑屏障通透性方面，具有区别于包括奥拉帕尼在内的其他PARP抑制剂的潜力。而奥拉帕尼是FDA和EMA目前批准的唯一PARP抑制剂。

BGB-290的潜在优势包括：

• 血脑屏障通透性——BGB-290已在临床前模型中表现出了显著的血脑屏障通透性。Beigene的数据显示，口服剂量为10 mg/kg的BGB-290之后，老鼠的脑/血浆比大约是18%。Beigene认为，以目前的医学发展水品，BGB-290之外唯一的PARP抑制剂就是维利帕尼，该药显示出了显著的血脑屏障通透性，但是效果不如其他PARP抑制剂，且DNA捕获活性很低。

• 更大的选择性，有可能提高安全性和耐受性——在生化和细胞试验中，BGB-290是一种针对PARP1和PARP2的强效高选择性抑制剂。根据研究人员的初步数据报告，正在进行的剂量递增阶段的BGB-290临床试验显示，发生率超过10%的药物副作用仅为：恶心（38%）、疲劳（28%）、呕吐（14%）和腹泻（10%）症状。

• 很强的DNA捕获活性——BGB-290还表现出了强有力的DNA捕获活性。文献报道，PARP抑制剂能够捕获在DNA损伤位点的PARP蛋白，产生更多的细胞毒性DNA损伤。PARP抑制剂的DNA捕获能力，比起对PARP酶的抑制活性，是肿瘤抑制效果更好的评价指标。BGB-290在DNA捕获活性、针对PARP的酶抑制水平和细胞抑制水平、肿瘤细胞生长抑制多个研究中都展现出了很强的活性。
• 良好的口服生物利用度和有效的靶标抑制作用——临床前的动物模型显示，BGB-290具有良好的口服生物利用度。在动物研究中，BGB-290显示了71%–76%的生物利用度。在正在进行的剂量递增阶段的临床试验中，公司观察到BGB-290在稳定状态下，线性和剂量依赖性药代动力学指标约有2倍的积累。在第一个剂量水平，BGB-290就诱导了外周血单核细胞中针对多聚ADP核糖（PAR）很强的抑制性。而当给药剂量增加至每次10 mg，每天两次，或更高剂量时，外周血单核细胞中持续的PAR抑制则有望保持在持续、稳定状态。

四、BGB-283：用于治疗实体肿瘤的小分子RAF二聚体抑制剂

BGB-283是一种小分子RAF抑制剂，目前Beigene正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK通路有突变的癌症，包括第一代BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。由于存在这些突变的癌症类别众多，该产品正在被开发用于治疗包括结肠癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺乳头状癌在内的多种癌症。

目前已进入市场的BRAF抑制剂仅对BRAFV600E单体有抑制作用。但文献研究显示，二聚体化是对第一代BRAF抑制剂发生耐药性的重要机理之一。BGB-283不仅可抑制单体，也可抑制二聚体形式的BRAF，因此降低了产生抗药性的几率。Beigene迄今的研究数据表明，BGB-283作为单药和联合用药都可表现出不错的效果。

百济神州已经完成了BGB-283的剂量递增研究，目前正在澳大利亚和新西兰进行针对多种癌症的剂量扩展研究。Beigene已获得了在中国开展BGB-283临床试验的许可，开始入组患者进行简化的剂量递增研究。Beigene相信BGB-283是首个通过国内注册途径进入临床试验阶段的BRAF抑制剂。Beigene向默克集团独家授予了在中国以外地区进行BGB-283开发和商业化的权利。

• 增加抑制RAF二聚体的活性——BGB-283对RAF二聚体的抑制作用增加，有可能清除与RAF二聚体形成有关的耐药性，该耐药机制出现在使用第一代BARF抑制剂的治疗中。

• 增加对KRAS和NRAS基因突变肿瘤的活性——Beigene相信，BGB-283针对RAF二聚体的活性可以转化为对KRAS和NRAS基因突变肿瘤的抗肿瘤活性。临床前的KRAS和NRAS基因突变肿瘤模型体内检测到了抗肿瘤活性。

• 增加对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制活性——BGB-283具有对EGRF的抑制活性。据报告，vemurafenib在BRAF V600E突变大肠癌中的响应率只有5%。两个独立的研究表明，EGFR的反馈性激活可能是观测到的第一代BRAF抑制剂的主要耐药机制之一。在临床前模型的体外和体内，BGB-283已表现出了良好的EGFR抑制活性。BGB-283对EGRF的抑制活性可能有助于解决BRAF V600E结肠癌肿瘤模型中EGFR反馈性激活的问题。

• 差异化的耐药反应——BGB-283已显示出了对RAF二聚体的抑制活性。据观察，RAF二聚体的增加是第一代BRAF抑制剂一个主要的耐药机制。

百济神州Beigene(BGNE)历史百科

2010年10月28日由王晓东和欧雷强在北京成立，2011年建立研发中心。2013年与勃林格殷格翰合作生产，2016年与康泰伦特（Catalent）合作生产。同年在纳斯达克交易所挂牌上市，首次公开募股1.82亿美元。2017年7月与赛尔基因达成战略合作。2018年8月8日在香港交易所挂牌上市。

Beigene于10/16/2015递交IPO招股说明书，于2016年2月2日登陆纳斯达克，发行550万股，募资1.32亿美金，发行价24.00美金，股票代码：BGNE。

2017 年 7 月，百济神州与 Celgene 建立合作伙伴关系，继续开发和商业化抗癌药物 BGB-A317，也称为 tislelizumab。该公司还收购了新基（Celgene）在中国的业务以及新基（Celgene）在中国批准的药物 Abraxane、Revlimid 和 Vidaza 的商业化权利。

2019 年 1 月，Celgene 被 Bristol-Myers Squibb 收购，后者正在开发类似的癌症免疫治疗药物 Opdivo，从而使百济神州能够重新获得其对 tislelizumab 的海外权利。Celgene 于 2019 年 6 月归还了该药物的权利，并支付了 1.5 亿美元以完成交易。

2019 年底，安进公司以 27 亿美元的价格收购了百济神州 20.5% 的股份，并获得了百济神州董事会的席位。 反过来，百济神州获得了将三种 Amgen 药物 Xgeva、Kyprolis 和 Blincyto 以及其他 20 种正在开发中的药物商业化的权利，投资 12.5 亿美元用于他们的研究。

2021年1月，百济神州宣布与诺华达成合作和许可协议，在加拿大、欧盟成员国、瑞士、冰岛、日本、列支敦士登、墨西哥、挪威、俄罗斯、英国和美国开发和商业化tislelizumab。

2021 年 5 月，百济神州和亚虹医药（Asieris Pharmaceuticals）共同评估了亚虹医药的 MetAP2 抑制剂和百济神州的 PD-L1 抑制剂对膀胱癌患者的疗效和质量。

2022年6月，百济神州(BeiGene Ltd., BGNE)表示，中国国家药品监督管理局(China National Medical Products Administration)批准扩大该公司的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗(tislelizumab)的使用范围，可与化疗相结合，作为复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

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